Traducción lo más fiel posible del artículo publicado en The Pharmaceutical Journal (enlace) escrito por Maryanne Demasi, Robert H. Lustig y Aseem Malhotra.
La disminución agresiva del colesterol LDL-C (lipoproteínas de baja densidad) ha sido la piedra angular de la cardiología preventiva durante décadas. Las estatinas son utilizadas de forma habitual como “la solución” en prevención de enfermedades del corazón debido a su capacidad para reducir los niveles de LDL-C, un “marcador sustituto” de la enfermedad cardiovascular (ECV). De hecho, las estatinas son uno de los medicamentos más recetados en el mundo. Pero este fenómeno plantea dos preguntas:
¿Está justificado el entusiasmo por la disminución agresiva de LDL-C? y ¿Es la farmacoterapia superior al cambio en el estilo de vida?
Con los años, las guías médicas han ido ampliando continuamente el número de individuos para quienes se recomienda la terapia con estatinas. Los defensores argumentan que las estatinas son “salvadoras de vida” y que “la gente morirá” si interrumpen su toma [1,2]. Investigadores de universidades de renombre han declarado que “todos los mayores de 50 años deben tomar una estatina para reducir su riesgo de ECV y que incluso los niños con altos niveles de LDL-C a los 8 años deben recibir tratamiento con estatinas“[3]
Sin embargo, el verdadero beneficio de las estatinas en la alteración del riesgo de ECV está cada vez más cuestionado por miembros respetados de la comunidad médica, creando amargas divisiones dentro de sus filas. Varios cardiólogos han contraargumentado diciendo que los beneficios de las estatinas han sido sumamente exagerados (especialmente cómo prevención primaria), mientras que sus riesgos han sido constantemente subestimados. En algunos sectores, el escepticismo acerca de las estatinas ha llegado a un punto crítico. Algunos dicen que la preponderancia de los ensayos con estatinas ha sido contaminada por el “patrocinio de la industria farmacéutica“, influenciada por el “engaño estadístico“, y plagada de “metodología defectuosa” [4, 5, 6]
Los que desafían la hipótesis del colesterol son acusados de “escoger” los datos que les interesan (cherry-picking). Irónicamente, los propios investigadores pro-estatinas son culpables de recolectar datos. Un artículo publicado en The Lancet en 2016, pretendía poner fin al debate sobre las estatinas, aparentemente para silenciar las opiniones disidentes [7]. Sin embargo:
a pesar de los miles de millones invertidos en el desarrollo de medicamentos para reducir drásticamente el LDL-C , no hay evidencia consistente de beneficio clínico con respecto a su incidencia o su mortalidad.
Por ejemplo, existen 44 ensayos controlados aleatorios (ECA) de medicamentos o intervención dietética para reducir LDL-C en prevención primaria y secundaria, que no muestran ningún beneficio sobre la mortalidad[8]. La mayoría de estos ensayos no redujeron los eventos de ECV y varios reportaron daños importantes. Por ahora, estos estudios no han recibido mucha publicidad. ACCELERATE, un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, reciente y bien realizado, demostró una reducción apenas perceptible de eventos en ECV o mortalidad, a pesar de un aumento del 130% en el colesterol HDL-C (lipoproteínas de alta densidad) y de una reducción del 37% en el LDL-C. El resultado sorprendió a muchos expertos, suscitando un renovado escepticismo sobre la veracidad de la hipótesis del colesterol [8].
También parece que no exista una clara reducción de la mortalidad por enfermedad coronaria en los países de Europa occidental dónde se usan estatinas en prevención primaria y secundaria [9]. Más recientemente, un análisis post-hoc no mostró beneficio con estatinas (pravastatina) en ancianos con hiperlipidemia moderada e hipertensión en prevención primaria y mostró un aumento no significativo de la mortalidad total en adultos de 75 años y más [10]. Alarmante es que una evaluación de los ECA patrocinados por la industria demostró que el promedio de aumento en la esperanza de vida de los participantes seleccionados en los ensayos de prevención secundaria que tomaban estatinas todos los días durante varios años era de apenas cuatro días [11].
Del mismo modo, el reciente informe acerca la eficacia del último medicamento de la saga llamado evolocumab (Repatha, un inhibidor de PCSK-9) fue desalentador, a pesar de la publicidad de los medios de comunicación. Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine, informó que el evolocumab (junto con una estatina) bajó el colesterol LDL-C un 60%, algo que se traducía en sólo una reducción del 1,5% en eventos cardiovasculares (no mortales) [12]. Además, no redujo la mortalidad total o cardiovascular, pero hubo un aumento no significativo de la mortalidad por ECV (n=251) en comparación con el grupo placebo (n=240) y un aumento no estadísticamente significativo de la mortalidad global en el grupo experimental (n=444) en comparación con el grupo placebo (n=426).
(Vicente analizó este estudio más detenidamente, aquí)
Resumiendo, ninguno de los pacientes que tomaron el fármaco vivió más tiempo que los que tomaron placebo.
Por lo tanto, mientras el fármaco podría sinergizar con una estatina para prevenir un ataque cardíaco menor (no mortal), parece aumentar el riesgo de alguna otra patología que amenace la vida, dando como resultado la muerte. Como se señaló en un artículo publicado en The Daily Telegraph en mayo de 2017: los participantes no tuvieron ningún beneficio en la prevención de resultados difíciles [13].
Mirando la totalidad de evidencias, los resultados decepcionantes de estos estudios dejan a muchos médicos preguntándose si la directiva para disminuir agresivamente el LDL-C usando farmacoterapia ha sido equivocada. “Big Pharma” (la industria farmacéutica) ha triunfado sin duda, sin embargo, los pacientes no lo han hecho.
Contrariamente a los informes sobre la suspensión de las estatinas y las historias de miedo en los medios de comunicación sobre los efectos secundarios que resultan en miles de ataques cardíacos y muertes, no hay evidencia científica con una sola persona que haya sufrido tal suerte.
Uno de los argumentos más convincentes contra el LDL-C como objetivo principal en la prevención o tratamiento de las enfermedades cardiovasculares es el Lyon Diet Heart Study [14]. Adoptar una dieta mediterránea como prevención secundaria mejoró tanto el infarto de miocardio recurrente, como la mortalidad por toda causa, a pesar de que no hubo diferencias significativas en la reducción del LDL-C entre la dieta mediterránea y el grupo de control. Está claro que las adecuadas intervenciones en el estilo de vida ofrecen resultados mucho más impresionantes en comparación con los de los medicamentos actuales (y sin los efectos secundarios y a un costo mucho menor).
Dado que las estatinas pueden ofrecer una ilusión de protección contra las enfermedades cardiovasculares, y sabiendo que predisponen al desarrollo de diabetes tipo 2 en 1 de cada 50 pacientes que toman estos fármacos y causan efectos secundarios reversibles en hasta un 29% de los usuarios, suspender la toma de estatinas puede, paradójicamente, salvar más vidas y mejorar la calidad de vida en aquellos que los toman [15].
¿ SON LAS CALORÍAS EL OBJETIVO CORRECTO?
Las enfermedades crónicas no transmisibles son ahora el mayor asesino del planeta. Superan a la guerra, tabaco y VIH, las enfermedades relacionadas con síndromes metabólicos representan no sólo la mayor parte de enfermedades en el mundo desarrollado, sino también la mayoría de las 35 millones de muertes anuales del mundo en desarrollo [16]. La causa de este aumento se atribuye rutinariamente al avance continuo de la epidemia de la obesidad, que, a su vez, se atribuye a la sobrealimentación calórica global.
Sin embargo, hay cuatro líneas de razonamiento que cuestionan esta tesis. En primer lugar, aunque la prevalencia de obesidad y la prevalencia de diabetes se correlacionan, no son concordantes [17]. Hay países con poblaciones obesas sin ser diabéticás (Islandia, Mongolia y Micronesia), y hay países con poblaciones que son diabéticas sin ser obesas como India, Pakistán y China (dónde manifiestan una prevalencia de diabetes del 11%, Estados Unidos, uno de los países más obesos del mundo, tiene un 9,3% de prevalencia de diabetes).
Esto se explica en mayor detalle al mirar los años de vida perdidos de la diabetes frente a la obesidad [18]. Muchas personas de peso normal (hasta 1/3) también sucumben a la diabetes tipo 2.
En segundo lugar, aunque es cierto que el 80% de la población obesa padece al menos una de las enfermedades del síndrome metabólico (hipertensión, dislipidemia, hígado graso y/o diabetes tipo 2), el 20% de los obesos mórbidos no las padecen (conocida como obesidad metabólicamente sana) y tienen períodos de vida normales [19,20,21]. Por el contrario, hasta el 40% de los adultos de peso normal padecen enfermedades del síndrome metabólico, incluyendo hipertensión, dislipidemia, hígado graso y ECV [22, 23]. En tercer lugar, la tendencia de diabetes en los Estados Unidos de 1988 a 2012 ha demostrado un aumento del 25% en la prevalencia tanto en la población con obesidad como en la población con peso normal [24]. Por lo tanto, la obesidad, y por inferencia, el equilibrio calórico, no explica la pandemia mundial de enfermedades no transmisibles. Aunque la obesidad es un marcador para la patología, claramente no es la causa – porque las personas de peso normal también padecen síndrome metabólico.
Por último, la lipodistrofia es un síndrome caracterizado por muy poca grasa corporal [25]. Sin embargo, estos pacientes tienen los mayores riesgos de ECV y diabetes tipo 2; todo ello claramente sin relación con las calorías o la obesidad.
El pensamiento actual sobre la obesidad y las enfermedades relacionadas sostiene que la cuantificación de calorías es la principal preocupación y objetivo de la intervención. La base de esta directriz es que las calorías consumidas, independientemente de sus fuentes, son equivalentes; es decir, ‘una caloría es una caloría‘. Por el contrario, un enfoque sobre el origen de las calorías consumidas (ejemplo: alimentos procesados frente a alimentos naturales) y sobre los cambios metabólicos que resultan al consumir alimentos de diferentes tipos debe ser abordado [26]. En particular, el pensamiento centrado en calorías está intrínsecamente sesgado en contra de los alimentos ricos en grasa, muchos de los cuales parecen ser protectores contra la obesidad y las enfermedades del síndrome metabólico, mientras apoyan el almidón refinado y los que contienen azúcares añadidos, que son claramente perjudiciales y sus calorías tienen efectos sobre el aumento de peso [27,28]
Reducir las enfermedades crónicas requiere cambiar el enfoque de la distinción cuantitativa hacia la cualitativa de los alimentos (es decir, que las enfermedades del síndrome metabólico se deben a cambios alimentarios en la fisiología, por ejemplo, las vías metabólicas neurohormonales y mitocondriales). Esto no puede lograrse mediante la restricción calórica aritmética (es decir, el conteo de calorías). Los registros calóricos- apuntando las “calorías que entran” y/o las “calorías que salen” – refuerzan el mensaje del “comer de más” y de la inactividad (sedentarismo) como las causas subyacentes, más que como los efectos resultantes, de esta fisiología aberrante.[29]
RESISTENCIA A LA INSULINA: EL VERDADERO CULPABLE
Usar la disminución de LDL-C como marcador sustituto, ya se consiga a través de dieta o medicamentos, ha demostrado ser, en el mejor de los casos, inconsistente y, en el peor, equivocado. Además, el uso del peso o índice de masa corporal (IMC) como marcador sustituto ha sido uniformemente ineficaz. Mientras que algunas personas pierden peso rápidamente con una dieta auto-impuesta, vuelven a ganar el peso perdido de forma habitual, a menudo con empeoramiento de su estado metabólico.
En su lugar, debemos examinar otros factores de riesgo que, de forma más clara, conducen a la patofisiología aberrante. El factor de riesgo que se ha asociado más consistentemente con ECV, diabetes tipo 2 y obesidad es la “resistencia a la insulina“, definida como una respuesta biológica alterada a la insulina. De hecho, la resistencia a la insulina desempeña un papel primario y causante en la patogénesis de hipertensión, dislipidemia, hígado graso y diabetes tipo 2, denominada colectivamente síndrome metabólico [30]
Proponemos la resistencia a la insulina como el predictor más importante de ECV y diabetes tipo 2, una opinión fuertemente basada en el trabajo de Gerald Reaven y colegas [31]. En un estudio estos investigadores escogieron a un grupo de personas sanas sensibles a la insulina y libres de enfermedades cardíacas. Después de cinco años ninguna de las personas que permanecieron sensibles a la insulina desarrolló enfermedad cardíaca, mientras que el 14% en el tercil más alto de resistencia a la insulina sí desarrollaron enfermedad cardíaca [31].
En otro estudio, hasta el 69% de los pacientes ingresados en un hospital con ataques cardíacos agudos tuvieron síndrome metabólico [32], lo que se asoció con mayor riesgo de muerte o readmisión durante los 12 meses siguientes.
Modelos matemáticos han demostrado que al corregir la resistencia a la insulina en adultos jóvenes podría prevenir el 42% de los episodios de infarto de miocardio [33]. El siguiente marcador más importante de la ECV es la hipertensión sistólica, cuya prevención reduciría los infartos de miocardio en un 36%, seguido del HDL-C bajo (31%), IMC alto (21%) y LDL-C (16%). Nótese que la resistencia a la insulina desmiente cada uno de estos fenómenos [33]
Metformina y tiazolidinedionas son dos fármacos que mejoran ligeramente la sensibilidad a la insulina. Mientras que la metformina reduce la ECV en diabéticos tipo 2, todavía no hay datos sobre prevención primaria. La rosiglitazona aumentó la mortalidad en diabéticos tipo 2 [34]. Esta puede ser una de las razones por las que el uso de la resistencia a la insulina como marcador sustituto ha recibido poca atención a lo largo de décadas. Otra razón puede ser que como la insulina en ayunas se correlaciona mal con la obesidad (es decir, la hipótesis de las calorías), la ADA evita su uso. Por el contrario, las antiguas intervenciones en el estilo de vida pueden reducir significativamente la resistencia a la insulina, ECV y mortalidad.
El consumo excesivo de hidratos de carbono refinados (especialmente azúcar) y la carga glucémica resultante pueden desbordar los mecanismos hepáticos que regulan los niveles de glucosa en sangre del cuerpo [35]. Se está acumulando evidencia acerca del uso de dietas restringidas en hidratos de carbono y grasas para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y obesidad [36]. Desafortunadamente, con excepción de Brasil, ha habido pocos cambios en las pautas dietéticas, y continúan recomendando una dieta baja en grasa que, a menudo, da lugar a dietas altas en hidratos de carbono refinados (especialmente azúcar).
Además, las directrices dietéticas (así como un reciente asesoramiento presidencial de la Asociación Americana del Corazón (AHA)) recomiendan reemplazar la grasa saturada con grasa insaturada con el fin de reducir el LDL-C [37]. En la práctica, esto se traduce en la recomendación de usar aceites vegetales y margarinas ricas en ácidos grasos poliinsaturados omega-6 (PUFA). Por lo tanto, el consumo de omega-6 se ha disparado en las últimas décadas y se ha reducido la ingesta de omega-3.
En sociedades tradicionales, la proporción de ácidos grasos poliinsaturados omega-6 y omega-3 fue de 1:1 [38]. Debido a las dietas ricas en pescado, vegetales, animales de pastoreo, y huevos de pollos que comían plantas ricas en omega-3. Ahora en los países industrializados, la proporción está más cerca de 20:1. Siendo una mezcla de PUFA más ‘pro-inflamatoria’ que puede contribuir al empeoramiento de las placas inflamatorias ateroscleróticas. Los beneficios de la dieta mediterránea se han atribuido a su alto contenido de ácido alfa-linolénico (omega-3) y polifenoles en frutos secos, aceite de oliva virgen extra, verduras y pescado graso, que actúan para amortiguar la respuesta inflamatoria. Los pocos hidratos de carbono existentes lo son junto con su fibra, reduciendo así la carga glucémica, grasa en hígado y la respuesta a la insulina.
Además, incluso el mínimo ejercicio puede ayudar a revertir la resistencia a la insulina. Un artículo reciente afirmó que el caminar rápido, sólo 30 minutos por día más de tres veces por semana, puede revertir la resistencia a la insulina [39], mientras que otro estudio sugirió que sólo 15 minutos de ejercicio de intensidad moderada por día puede aumentar la vida útil en 3 años [40]
HORA DE REDEFINIR LOS RIESGOS EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
En resumen, para muchos pacientes con alto riesgo de ECV, una de las maneras más seguras y eficaces para reducir el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular es consumir una dieta mediterránea alta en grasa y baja carga glucémica y realizar ejercicio regularmente. Al final, los estudios sobre el ejercicio son, a menudo, similares a los de medicamentos en cuanto a beneficios de mortalidad en prevención secundaria de enfermedad coronaria y no tienen sus efectos secundarios [41]
Actualmente el 75% del dinero destinado a la atención sanitaria se dedica a tratar enfermedades metabólicas crónicas. En lugar de destinar miles de millones a la investigación y el desarrollo de fármacos, tal vez se podría dedicar más dinero a fomentar la aplicación de directivas que fomenten el cambio de comportamientos en toda la población (similar a los esfuerzos para combatir tabaco y alcohol). Incluso una reducción del 20% en el consumo de azúcar puede evidenciar un marcado ahorro en costes [42]. La salud pública debe trabajar principalmente para apoyar el consumo de alimentos no procesados que ayuden a proteger contra la disfunción neurohormonal y mitocondrial y no seguir promoviendo mensajes sobre calorías que culpan a las víctimas y exacerban estas pandemias. Entonces, y sólo entonces, podríamos alcanzar el objetivo de atenuar la prevalencia de ECV y el resto de enfermedades crónicas del síndrome metabólico.
Referencias:
[1] Statins are ‘SAFE‘: Life-saving benefits of cholesterol-busting drugs outweigh risks
[2] ABC’s Catalyst program on cholesterol will kill people: Dr Norman Swan
[3] Reduction of Risk for Cardiovascular Disease in Children and Adolescents
[4] Lundh A, Lexchin J, Mintzes B et al. Industry sponsorship and research outcome
[5] How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective
[6] Beyond confusion and controversy, can we evaluate the real efficacy and safety of cholesterol-lowering with statins?
[7] Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy
[8] Cholesterol paradox: a correlate does not a surrogate make
[9] Time trends in statin utilisation and coronary mortality in Western European countries
[10] Cardiovascular prevention among older adults: the ALLHAT-LLT
[11] The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement
[12] Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease
[13] NHS wasting tens of thousands a year on ‘wonder’ drug for stroke and heart attacks which does not work
[14] Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease
[15] Recent flaws in Evidence Based Medicine: statin effects in primary prevention and consequences of suspending the treatment
[16] Global, regional, and national levels of neonatal, infant, and under-5 mortality during 1990–2013: a systematic analysis
[17] The relationship of sugar to population-level diabetes prevalence
[18] The state of global health in 2014
[19] Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men
[20] Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant
[21]Phenotypic characterization of insulin-resistant and insulin-sensitive obesity doi: 10.1210/jc.2015-2712
[22] Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin PMID: 14988241
[23] Increased heart failure risk in normal-weight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy obese individuals doi: 10.1016/j.jacc.2011.04.047
[24] Prevalence of and trends in diabetes among adults in the US doi:10.1001/jama.2015.10029
[25] Obesity and lipodystrophy, where do the circles intersect? doi: 10.1210/en.2007-1355
[26] Toward a unifying hypothesis of metabolic syndrome doi: 10.1542/peds.2011-2912
[27] Isocaloric fructose restriction and metabolic improvement in children with obesity and metabolic syndrome doi: 10.1002/oby.21371
[28] Short-term isocaloric fructose restriction lowers apoC-III levels and yields less atherogenic lipoprotein profiles in children with obesity and metabolic syndrome. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.048
[29] How calorie-focused thinking about obesity and related diseases may mislead and harm public health. doi: 10.1017/S1368980014002559
[30] Dissecting the role of insulin resistance in the metabolic syndrome. doi: 10.1097/MOL.0b013e32832b2024
[31] Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease doi: 10.1210/jcem.83.8.5005
[32] The reliability and prognosis of in-hospital diagnosis of metabolic syndrome in the setting of acute myocardial infarction doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.062
[33] Relationship of insulin resistance and related metabolic variables to coronary artery disease: a mathematical analysis. doi: 10.2337/dc08-0854
[34] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1442
[35] Effects of dietary fructose restriction on liver fat, de novo lipogenesis, and insulin kinetics in children with obesity doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.043
[36] Systematic review and meta-analysis of dietary carbohydrate restriction in patients with type 2 diabetes doi: 10.1136/bmjdrc-2016-000354
[37] Dietary fats and cardiovascular disease doi: 10.1161/CIR.0000000000000510
[38] Higher omega-3 index is associated with increased insulin sensitivity and more favourablemetabolic profile in middle-aged overweight men. doi: 10.1038/srep06697
[39] Saturated fat does not clog the arteries doi: 10.1136/bjsports-2016-097285
[40] Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy doi: 10.1016/S0140-6736(11)60749-6
[41] Comparative effectiveness of exercise and drug interventions on mortality outcomes doi: 10.1136/bmj.f5577
[42] Health and economic benefits of reducing sugar intake in the US, including effects via non-alcoholic fatty liver disease: a microsimulation model. BMJ Open 2017 (in press)
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